События начинаются с трагичного известия – Малдер оказался в больнице. Теперь один из самых любознательных агентов ФБР находится в коме, и в любой момент его состояние может ухудшиться. Чтобы навестить напарника, Скалли бросает исследования в Африке, где она пыталась изучить найденные учёными инопланетные реликты. Когда героиня сериала «Секретные материалы» пребывает в Вашингтон, её ждёт не самый приятный сюрприз – агент бесследно исчез из своей палаты. Дана пересматривает записи с камер наблюдения, но не может рассмотреть лица похитителя, наблюдая в кадре лишь руку с сигаретой. Нетрудно догадаться, что им стал «Курильщик», решивший рассказать Малдеру о том, что это он его настоящий отец. Правда, в нём говорят не только отеческие чувства, мужчина собирается использовать мозг сына в личных целях – для пересадки, чтобы избавиться от опухоли и расширить свои возможности. У Скалли появляется призрачный шанс спасти напарника, но справится ли она с этим?

Новые серии с первых минут повествования окунают зрителей в очередные неприятности, свалившиеся на долю Малдера – его деятельностью в целом и миссией в Антарктиде в частности заинтересовалось руководство Федерального бюро расследований. В итоге это приводит к отстранению героя от проекта «Секретные материалы». Вслед за ним доступ к отделу закрывают и для Скалли. Пока Скиннер пытается всё исправить, напарники решают собственными усилиями доказать начальству, что их труды не напрасны. Агенты узнают о сбежавшем из лаборатории инопланетянине, которого сейчас разыскивают по всей Аризоне. Они отправляются на поиски гуманоида, желая таким образом вернуть себе место в отделе. Герои и представить не могли, что совсем скоро им откроется настоящая правда о планах инопланетян относительно нашей планеты. Но ещё напряжённее ситуация станет в тот момент, когда будет очевидно, что даже совместные усилия Малдера и Курильщика уже не смогут ничего остановить, ведь в ближайшее время пришельцы собираются начать колонизацию Земли...

Главным героям уже пришлось столкнуться с рядом разнообразных испытаний, начиная от гибели помогающего им «Глубокой глотки» и заканчивая печальной новостью о смертельной болезни Скалли. Но впереди агентов отдела «Секретные материалы» ожидает ещё больше трудностей. Фокс так и не смог найти способ вылечить больную напарницу, хотя он и сумел выяснить, что в её болезни виноваты бесчеловечные опыты похитителей. Малдер чувствует свою вину в том, что каждый прожитый день может оказаться для Скалли последним... Понимая, что у него есть шанс всё исправить, агент решает инсценировать суицид, чтобы таким образом выйти из-под надзора членов Синдиката. Подобный ход помогает ему стать «невидимкой» – Малдер проникает в тайную часть Пентагона, чтобы найти там лекарство для Даны. Однако во время вылазки Фокс узнаёт намного больше, чем планировал изначально. Новая информация полностью переворачивает взгляды Малдера на происходящее, делая ситуацию ещё более неоднозначной...

События сериала вновь переносят нас в трудовые будни главных героев, специализирующихся на расследовании необъяснимых и шокирующих событий. Скалли и Малдер работают в одном из самых необычных отделов ФБР. В прошлых сериях напарники сталкивались со множеством трудностей: «Секретные материалы» закрывали, Дану похищали пришельцы, а Малдер неоднократно оказывался на грани гибели. Но это не значит, что приключения окончены. Четвёртый сезон расскажет о том, что Фокс вновь вплотную приблизился к разгадке тайны, связанной с пришельцами. В частности, герой сумел выяснить, что немаловажную роль во всём происходящем играет некий Синдикат, в котором состоит загадочный «Курильщик» и прочие высокопоставленные чиновники. При помощи добытых сведений Малдеру удалось узнать, что Синдикат – это тайная организация, члены которой сотрудничают с колонизаторами из космоса, планирующими заселить нашу планету. Обстановка обостряется, когда становится известно, что у Даны активно развивается смертельная болезнь...

С детства главный герой твёрдо уверен – инопланетяне не только существуют и знают о Земле, но и неоднократно здесь бывали. На такие догадки у Малдера есть свои причины – когда он был маленьким, пришельцами была похищена его сестра. Во многом именно из-за похищения Фокс пришёл в ФБР. Сейчас мужчина как никогда уверен в том, что за нашей планетой пристально наблюдают жители других миров. Недавно была похищена напарница Малдера, проработавшая с ним больше двух лет. Это ощутимо сказывается как на работе отдела «Секретные материалы», так и на личной жизни Фокса. Последние события заставили героя предположить, что правительство Америки не только знает о пришельцах, но и ведёт с ними дела. Но какой характер носит это сотрудничество, агент ФБР пока не разгадал. В новых сериях у него появится шанс это сделать – некий хакер достаёт с закрытого правительственного сервера доказательства причастности политиков к неоднократному появлению в небе НЛО. Но если Малдер использует эту информацию, его жизнь окажется в опасности...